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    【河北工业大学案例】采用荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器Kiloflow光催化案例—2,6-二氯甲苯氧化溴化制备2,6-苄溴 2022-03-04

    一:【背景介绍】

    2,6-二氯苄溴是合成生物活性分子的重要中间体,如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-苄氧基苯甲酰胺(图1)。1-3 2,6-二氯苄溴通常是由2,6-二氯甲苯与Br2在自由基引发剂存在下或在光照下进行苄基溴化反应得到的。45Br2进行苄基溴化存在一些缺点,每个Br2中都会有一个Br生成副产物HBr,导致Br的利用率很低;而且Br2的毒性和高蒸气压使其在运输和储存方面都存在危险。


    6因此,开发了许多试剂和方案来替代Br2,以实现选择性苄基溴化,如H2O2/HBr/NBS7 BBr38 NBS/SiCl49还有各种氧化溴化体系,例如NaBrO3/NaHSO310 NaBrO3/KBr-/H+11 KBr/Oxone12 NaNO2/KBr/HCl13 HBr/H2O214-17其中最值得推荐的氧化溴化体系是HBr/H2O2,因为HBrH2O2的成本低,Br利用率为100%H2O是唯一的副产物,这避免了其他氧化剂存在的一些环境问题。18

    1. 2,6-二氯苄溴组成的生物活性物质


    传统上,氧化溴化反应是在间歇式反应器中进行的,14,17但是间歇式反应器存在许多缺点,例如光的辐射距离短,反应效率低,特别是在大规模生产时有爆炸的风险。近年来,随着科学技术的发展,微通道反应器技术在化学转化方面取得了重大进展。19-22与传统的间歇式反应器相比,微通道反应器具有传质和传热效率高、比表面积大、安全性高和操作性好等特点,不仅能精确控制反应条件,获得高选择性的目标产物,而且易于放大。


    实际上,微通道反应器因其上述优点以及反应物更容易接触到光的优势,在光催化化学领域得到了广泛的应用,包括光氧化催化、23 β-二羰基化合物、24丙烯醛与糖基自由基的共轭加成25杂环的三氟甲基化、26苯氧化制备苯酚27、光引发的苄基氯化28和脂环化合物氯化。29,30并且微型反应器31-34也被应用于光照下使用Br2HBr/H2O2进行的苄基溴化反应。另一方面,间歇式反应器中,原位生成的Br2会催化H2O2严重分解,而在微通道反应器中反应物的接触时间较短,所以预计在微通道反应器中用HBr/H2O2进行的氧化溴化反应将会大大减少H2O2的分解。35


    河北工业大学张月成教授课题组在荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器Kiloflow光催化下HBr为溴源,H2O2为氧化剂2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应制备2,6-二氯苄溴,此过程安全环保,经济高效。并考察了反应温度、反应物料摩尔比、停留时间、光强以及物料浓度等因素的影响,得到了2,6-二氯甲苯制备2,6-二氯苄溴的最佳反应条件。文章发表在ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)


    二:【实验部分】

    2.1 实验试剂和仪器

    所有试剂均为分析级,直接使用,无需进一步纯化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)1,2-二氯乙烷、过氧化氢水溶液 (H2O2, 30.0 wt.%) 和氢溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化学试剂合作公司提供。 去离子水是我们实验室自己配制的

    在来自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) Kiloflow 型连续流微通道反应器中进行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应。光源由35W的光板和236W的灯带组成,发出波长为435-445nm的蓝光。通过将光板和光条放置在距离微通道反应器的玻璃反应板5mm处来照亮反应混合物。在配备有Shim-packVP-ODS C18柱的Shimadzu高效液相色谱仪(HPLC)上分析反应


    2.2 实验过程

    在一个典型的实验中,将22.7g0.141mol2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一个锥形瓶中,得到溶液A。在另一个锥形瓶中加入26.0 g 30.0wt.%的H2O2,然后加入75.2 mL去离子水稀释,得到溶液B。然后,在第三个锥形瓶中加入40.0 g 47.0wt.%的HBr,然后加入75.1mL的去离子水稀释,得到溶液C


    如图2所示,溶液ABC分别由三个10mL的进液泵输送,溶液BC首先通过一个三通阀混合,并在第二个三通阀中与溶液A混合。混合物最后进入微通道反应器中,在给定的温度和压力下完成反应。反应液从反应器中流出,在冷阱中低温淬灭(0℃)。在整个过程中,反应器的压力由入口处的压力表监测,并由出口处的背压阀控制。

    2. 光照射下的氧化溴化工艺流程


    反应完成后,反应混合物用高效液相色谱进行分析。首先,用高效液相色谱法(HPLC)建立标准曲线,用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的转化率以及2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性是用以下公式(1-3)计算的:


    三:【实验结果与讨论】

    3.1 温度对反应的影响

    对于在微通道反应器中,使用特定波长和强度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应,反应温度是影响反应的关键因素。因此首先研究了反应温度对反应的影响。经测定,反应主要产物为2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸,没有观察到芳基取代产物,表明在该反应条件下,微通道反应器对苄基取代反应的选择性很好。


    如图3所示,随着温度从30℃增加到70 ℃,2,6-二氯甲苯的转化率从15.5%增加到67.8%2,6-二氯苄溴的选择性从68.7%增加到75.3%。随着反应温度在70℃以上的进一步提高,2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加。同时,在所有情况下,2,6-二氯苯甲酸的选择性几乎保持在10.2%左右。

    3.温度对2,6-二氯甲苯氧化溴化反应的影响


    反应条件:87W蓝光,HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液, 1.3 mL/min; 停留时间:5.82 min;反应压力:0.8 MPa

    DCT:2,6-二氯甲苯

    DCBB:2,6-二氯苄溴

    DCBA2,6-二氯苯甲酸


    3.2 HBrH2O2用量对反应的影响

    接下来,作者研究了HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯的摩尔比对苄基氧化溴化反应的影响。如图4所示,2,6-二氯甲苯的转化率随着HBrH2O22,6-二氯甲苯摩尔比的增加而增加,在1.961.961时达到95.2%,但2,6-二氯苄溴的选择性随着HBrH2O22,6-二氯甲苯摩尔比的增加而降低;随着其摩尔比的进一步增加,2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加;2,6-二氯苯甲酸的选择性随着HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比的变化而略有变化,保持在10.4%左右。


    为了在较低的HBrH2O2消耗量下获得更高产量的2,6-二氯苄溴,最佳的HBrH2O22,6-二氯甲苯摩尔比被确定为1.51.51。在这种情况下,2,6-二氯甲苯的转化率为76.1%2,6-二氯苄溴的选择性为73.8%。以上结果表明,在微通道反应器中用H2O2/HBr进行氧化溴化反应比在间歇式反应器中进行更有优势,因为H2O2的消耗量更低。在间歇式反应器中进行类似的氧化溴化时,H2O2HBr的最佳摩尔比约为2135

    4. (HBr/H2O2): 2,6-二氯甲苯 (摩尔比)2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响


    反应条件: 87 W 蓝光 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液; 停留时间:5.83 min;反应压力:0.8 MPa; 反应温度:70℃。

    DCT:2,6-二氯甲苯

    DCBB:2,6-二氯苄溴

    DCBA2,6-二氯苯甲酸


    3.3 停留时间对反应的影响

    在微通道反应器中,反应的停留时间是影响反应的另一个关键因素,它也间接反映了光催化反应中光对反应物的照射时间。因此,在 70 HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比为 1.5:1.5:1 研究了停留时间对反应的影响。如图 5 所示,2,6-二氯甲苯的转化率最初随着停留时间的增加而增加,在停留时间为5.88 min 转化率达到最大值 76.1%,然后随着停留时间的延长而缓慢下降,直到停留时间达到 9.43 min时,转化率急剧下降。


    2,6-二氯甲苯转化率在停留时间为9.43min以上时急剧下降可能是因为在微通道反应器中水相和有机相在较长停留时间下混合不均匀 2,6-二氯苄溴的选择性随着停留时间的增加而缓慢增加,在停留时间为5.88 min时达到最大值73.8%,然后随着停留时间的进一步延长而略有下降。与其他情况类似,2,6-二氯苯甲酸的选择性随停留时间略有变化,约为12.7%。因此,停留时间确定为 5.88 min

    5 停留时间对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响


    反应条件:87W蓝光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)= 1.5:1.5:1溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B12.5wt.%HBr水溶液; 溶液C5.76wt.%H2O2水溶液;反应压力:0.8 MPa;反应温度:70 ℃。

    DCT:2,6-二氯甲苯

    DCBB:2,6-二氯苄溴

    DCBA2,6-二氯苯甲酸


    3.4 光照对反应的影响

    从表 1 可以看出2,6-二氯甲苯在黑暗中基本上没有反应,并且在反应液中没有检测到2,6-二氯苄溴(表 1,条目 1)。 当打开光源 ,反应就发生了。 随着光强度从 72W 增加到 87W2,6-二氯甲苯的转化率从 66.7% 增加到 76.1%2,6-二氯苄溴选择性从 76.2% 降低到 73.8%,但2,6-二氯苯甲酸选择性从 9.5% 增加到 12.8%(表 1,条目 2 3 )。 随着光照强度的进一步增加,2,6-二氯甲苯转化率缓慢增加,但 2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性均下降(表 1,条目 4),这可能是因为在过强的光强度下发生了其他副反应。 因此,确定光强为87W


    3.5 物料浓度的影响反应条件

    HBr:H2O2:2,6-二氯甲苯 (molar ratio) = 1.5:1.5:1; 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液B12.5wt.%HBr水溶液,1.33mL/min; 溶液C5.76wt.%H2O2溶液,1.33mL/min停留时间: 5.88 min; 反应压力:0.8 MPa; 反应温度:70.HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比=1.5:1.5:1、停留时间为5.88 min、光照强度为87 W的条件下,考察了物料浓度对反应的影响。


    如图6所示,横坐标2,6-二氯甲苯浓度为基准,随着2,6-二氯甲苯浓度从11.0wt.%增加到 21.0wt.%2,6-二氯甲苯的转化率从49.8%增加到 98.1%,然后随着物料浓度的进一步增加,转化率缓慢增加。总体而言2,6-二氯苄溴的选择性随着物料浓度的增加呈现先升高后降低的趋势,在2,6-二氯甲苯浓度为21.0 wt.%时达到最大值93.2%。此外,随着物料浓度的增加,2,6-二氯苯甲酸的选择性呈现逐渐下降的趋势。当2,6-二氯甲苯浓度为21.0wt.%时,2,6-二氯苄溴产率最高,为91.4%

    6 物料浓度对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响


    反应条件: 87W蓝光; HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯(摩尔比)= 1.5:1.5:1; 溶液A2,6-二氯甲苯溶于1, 2-二氯乙烷,1.37 mL/min; 溶液BHBr水溶液,1.33 mL/min; 溶液CH2O2水溶液,1.33 mL/min; 停留时间5.88min;反应压力0.8 MPa; 反应温度70

    DCT:2,6-二氯甲苯

    DCBB:2,6-二氯苄溴

    DCBA2,6-二氯苯甲酸


    3.6 H2O2HBr摩尔比的影响

    优化H2O2/HBr的摩尔比对提高H2O2Br的利用效率具有重要意义。 在2,6-二氯甲苯HBr H2O2 浓度分别为21.0wt.%16.3wt.%7.7wt.% 以及2,6-二氯甲苯与H2O21:1.5 的情况下进行的。 如图7所示,随着H2O2HBr的摩尔比从1.5:1.5增加到1.5:1.42,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性均略有下降,并且随着H2O2 HBr 的摩尔比的进一步增加呈下降趋势。 然而,在H2O2HBr的摩尔比为1.5:1.4时,Br的最大利用效率为62.5%。因此,H2O2HBr的最佳摩尔比为1.5:1.4

    7. H2O2/HBr摩尔比对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响


    反应条件: 87 W 蓝光; 2,6-二氯甲苯:H2O2 (摩尔比) = 1:1.5; 溶液 A: 21.0 wt.%2,6-二氯甲苯 (0.141 mol)溶于73.0mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B: 16.3 wt.% HBr水溶液; 溶液C: 7.1 wt.% H2O2水溶液; 停留时间:5.88 min; 反应压力0.8 MPa;反应温度70.

    DCT:2,6-二氯甲苯

    DCBB:2,6-二氯苄溴

    DCBA2,6-二氯苯甲酸


    基于以上实验结果,得出了光照下微通道反应器中2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化生成2,6-二氯苄溴的最佳工艺条件,即HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比为1.5:1.5:12,6-二氯甲苯HBrH2O2浓度分别为 21.0 wt.%16.3 wt.% 7.7 wt.%,停留时间 5.88 min,反应压力 0.8 MPa,反应温度 7087 W 蓝光。 在最佳条件下,2,6-二氯甲苯的转化率为98.1%2,6-二氯苄溴的选择性为93.2%,收率为91.4%


    四:【结论】

    H2O2为氧化剂,HBr为溴源,在光照下微通道反应器中进行了2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化合成2,6-二氯苄溴,此工艺过程安全绿色。在最佳反应条件下,2,6-二氯甲苯的转化率高达98.1%2,6-二氯苄溴收率为91.4%。微通道反应器操作性强反应物在其中更易获得光照这使反应得以高效进行

    【原文】ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)

             应用原文及附件请下载下方PDF文件:/include/upload/kind/file/20220304/20220304173355_0438.pdf


    【一正科技简介】

    作为荷兰Chemtrix微通道反应器(适合液液气液快速反应),英国AM连续多级搅拌反应器(适合气液固多相慢反应),瑞典SpinChem旋转床反应器(酶催化,固定化酶,催化剂需要回收的反应),澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器(适合催化剂固定的连续流反应),比利时Creaflow光催化反应器(气液固光催化反应),英国C-Tech电化学连续反应器,英国Nitech连续结晶器,德国CINC连续萃取分离器,英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商,深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。


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    公司与荷兰ChemtrixB.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心(以下简称“工业化技术中心”),旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心,以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。


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